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武汉禾元生物科技股份有限公司
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创面修复和皮肤修护——神奇的纤连蛋白
人阅读 发布时间：2023-11-06 10:54
纤连蛋白（fibronectin，FN）最早于1948年由美国生物学家发现，是一种人体中必需的蛋白质，广泛存在于哺乳动物组织及组织液中，分子质量为 450 kDa，由两个分子质量为 220 kDa的亚基通过链间二硫键连接而成。含有1个独特的RGD序列和6个功能结构域，经局限性蛋白酶解可切割为几个结构域，可与血纤蛋白、肝素、胶原、DNA以及细胞表面受体等结合，具有多种生物学功能。
一、FN是皮肤细胞外基质的重要组成成分
科学研究发现，FN是细胞外基质和基底膜中的重要的非胶原性糖蛋白，在细胞黏附中起中心作用，在机体生命活动中，参与了细胞的黏附、铺展、增殖、迁移和胚胎的发育，在再生医学中被广泛应用。FN具有生长因子的作用，可促进细胞增殖，诱导表皮细胞形成肉芽组织，并促进表皮下基底膜再建和正常角化过程，作为皮肤细胞外基质重要的组成成分，可将胶原蛋白紧紧铆定在皮肤细胞上，强化肌肤弹力纤维网，撑紧松弛下垂肌肤，促进皮肤细胞生长、分化、迁移，指导肌肤有序再生，促进屏障蛋白表达，修复皮肤屏障，加强皮肤防御力。
FN是一种多功能的蛋白质，在动态重塑条件下（尤其是在创面愈合过程中），在细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)中含量最丰富 [1, 2]。FN作为生物黏合剂介导细胞与其他ECM蛋白质之间的相互作用[3, 4]。Jones PH和Watt FM发现表皮干细胞可以比其他皮肤细胞更快地附着在FN包被板上[5]。大量研究证明FN具有促进细胞增殖和迁移的强大能力[3, 6，7]。FN已被证明通过调节单核细胞-巨噬细胞系统来清除伤口中的残留细菌，从而发挥抗感染作用[8]。Li Y等人的研究确认自体表皮基底细胞（ epidermal basal cell，EBC）中有60％的角质形成细胞和10％的表皮干细胞（epidermal stem cells，ESC），作为EBCs最重要的组成部分，ESCs具有很高的自我更新能力，可从皮肤基底层向上移动并逐渐分化为表皮的子细胞 [9]。基于上述理论，Peng Wang[10]等人进行了用表皮基底细胞进行创面修复的实验，在表皮基底细胞EBCs喷涂创面之前，预先用FN涂覆创面，结果显示FN可以显著提高细胞利用率和创面愈合治疗效果。
Peng Wang[10]等人从需要植皮的患者供皮中分离EBC，用不同浓度的FN预包被培养皿培养细胞，观察贴壁率、观察ESCs的增殖和迁移能力，并与传统的IV型胶原预涂层进行比较。结果显示，20ug/ml FN预包被培养皿的细胞贴壁率与100μg/ml IV型胶原相近，此外还能显著促进ESCS的增殖和迁移。
在EBC喷雾之前，在创面床上预涂FN可通过提高ESCS的利用效率，促进血管生成，减少创面炎症，调节胶原的形成和降解，显著缩短创面愈合时间，增加创面愈合表皮厚度。
关于FN在创面修复中的作用机制，肖赫等[11]进行过详细的阐明：在创伤初期的凝血阶段，FN从血小板中释放出来，通过与血浆转谷酰胺酶与纤维蛋白交联，发挥黏附、趋化、调理和吞噬作用。FN 激活中性粒细胞，增强其黏附力，加速其向创区聚集。在创伤修复中期，FN 是成纤维细胞的重要趋化因子。当 FN 与纤维蛋白交联后黏附于血凝块上，有助于成纤维细胞在其上的移动，并迅速进入伤区。进入伤区的成纤维细胞可大量分泌 FN，并与Ⅲ型胶原共同沉积在细胞间质中。在肉芽组织形成并逐渐成熟的过程中，成纤维细胞和角质细胞对FN 包裹的胶原或组织碎片有吞噬作用。在伤口边缘和肉芽组织中都有 FN 附着的成纤维细胞。
大量的研究结果表明FN在皮肤创面修复中具有独特的作用效果，且效果显著，在皮肤修护方面也具有天然的优势，并且具有生长因子的作用，2019年EGF被禁用后，各大化妆品品牌商和原料商都在寻找EGF的替代品，FN就是在这个时候开始受到化妆品行业的青睐，并且被誉为EGF最佳“接棒手”。也就是在这个时候，禾元生物推出了自研的植物源重组纤连蛋白。
目前在市场上的纤连蛋白主要有两种来源，一种直接从牛羊等动物以及人血液中提取，这类纤连蛋白天然自带血液病毒感染风险，如BSE、TSE等传染性海绵状脑病毒、HPV/HIV等病毒，并且动物来源的纤连蛋白应用于人体也存在引起免疫反应的风险；一种是利用生物技术生产的重组纤连蛋白，比如以大肠杆菌或酵母菌作为工程菌来生产的重组纤连蛋白，但是微生物表达纤连蛋白存在一个最大的问题是无法表达出全长的人纤连蛋白，在三维结构及修饰上无法与真正的人纤连蛋白相比，功效也与人纤连蛋白相去甚远。
针对上述问题，禾元生物凭借自主专利技术——水稻胚乳细胞生物反应器高效重组蛋白表达平台（OryzHiExp）开发出了无色无味，无动物源性，无潜在病毒感染风险的植物源重组纤连蛋白OsrFN。OsrFN拥有全长的氨基酸序列，与人体内天然存在的纤连蛋白结构一致，功效吻合，应用于人体具有更好的生物相容性。
经中国检验检疫科学研究院化妆品技术中心功效检测，结果显示OsrFN可增强皮肤屏障蛋白表达，修复受损肌肤屏障、抗衰和抵御光损伤等功效（详细功效数据和产品资料欢迎咨询，电话：027-59403932，技术支持在线QQ：2490959153）。
参考文献
一、FN是皮肤细胞外基质的重要组成成分
二、FN在创面修复中的应用
FN是一种多功能的蛋白质，在动态重塑条件下（尤其是在创面愈合过程中），在细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)中含量最丰富 [1, 2]。FN作为生物黏合剂介导细胞与其他ECM蛋白质之间的相互作用[3, 4]。Jones PH和Watt FM发现表皮干细胞可以比其他皮肤细胞更快地附着在FN包被板上[5]。大量研究证明FN具有促进细胞增殖和迁移的强大能力[3, 6，7]。FN已被证明通过调节单核细胞-巨噬细胞系统来清除伤口中的残留细菌，从而发挥抗感染作用[8]。Li Y等人的研究确认自体表皮基底细胞（ epidermal basal cell，EBC）中有60％的角质形成细胞和10％的表皮干细胞（epidermal stem cells，ESC），作为EBCs最重要的组成部分，ESCs具有很高的自我更新能力，可从皮肤基底层向上移动并逐渐分化为表皮的子细胞 [9]。基于上述理论，Peng Wang[10]等人进行了用表皮基底细胞进行创面修复的实验，在表皮基底细胞EBCs喷涂创面之前，预先用FN涂覆创面，结果显示FN可以显著提高细胞利用率和创面愈合治疗效果。
图1.FN创面修复实验过程模拟图[10]
- FN显著提高细胞的贴壁和增殖能力
图2.不同浓度FN预包被培养皿对细胞粘附率的影响[10]
图3. 20μg/ml FN和100μg/ml COL IV预包被培养皿对细胞迁移的影响[10]
Peng Wang[10]等人从需要植皮的患者供皮中分离EBC，用不同浓度的FN预包被培养皿培养细胞，观察贴壁率、观察ESCs的增殖和迁移能力，并与传统的IV型胶原预涂层进行比较。结果显示，20ug/ml FN预包被培养皿的细胞贴壁率与100μg/ml IV型胶原相近，此外还能显著促进ESCS的增殖和迁移。
- FN可显著促进皮肤创面愈合
图4. FN预铺创面对伤口愈合情况的影响[10]
在EBC喷雾之前，在创面床上预涂FN可通过提高ESCS的利用效率，促进血管生成，减少创面炎症，调节胶原的形成和降解，显著缩短创面愈合时间，增加创面愈合表皮厚度。
关于FN在创面修复中的作用机制，肖赫等[11]进行过详细的阐明：在创伤初期的凝血阶段，FN从血小板中释放出来，通过与血浆转谷酰胺酶与纤维蛋白交联，发挥黏附、趋化、调理和吞噬作用。FN 激活中性粒细胞，增强其黏附力，加速其向创区聚集。在创伤修复中期，FN 是成纤维细胞的重要趋化因子。当 FN 与纤维蛋白交联后黏附于血凝块上，有助于成纤维细胞在其上的移动，并迅速进入伤区。进入伤区的成纤维细胞可大量分泌 FN，并与Ⅲ型胶原共同沉积在细胞间质中。在肉芽组织形成并逐渐成熟的过程中，成纤维细胞和角质细胞对FN 包裹的胶原或组织碎片有吞噬作用。在伤口边缘和肉芽组织中都有 FN 附着的成纤维细胞。
大量的研究结果表明FN在皮肤创面修复中具有独特的作用效果，且效果显著，在皮肤修护方面也具有天然的优势，并且具有生长因子的作用，2019年EGF被禁用后，各大化妆品品牌商和原料商都在寻找EGF的替代品，FN就是在这个时候开始受到化妆品行业的青睐，并且被誉为EGF最佳“接棒手”。也就是在这个时候，禾元生物推出了自研的植物源重组纤连蛋白。
三、植物源重组纤连蛋白OsrFN
OsrFN是一种从水稻中提取的重组纤连蛋白。
目前在市场上的纤连蛋白主要有两种来源，一种直接从牛羊等动物以及人血液中提取，这类纤连蛋白天然自带血液病毒感染风险，如BSE、TSE等传染性海绵状脑病毒、HPV/HIV等病毒，并且动物来源的纤连蛋白应用于人体也存在引起免疫反应的风险；一种是利用生物技术生产的重组纤连蛋白，比如以大肠杆菌或酵母菌作为工程菌来生产的重组纤连蛋白，但是微生物表达纤连蛋白存在一个最大的问题是无法表达出全长的人纤连蛋白，在三维结构及修饰上无法与真正的人纤连蛋白相比，功效也与人纤连蛋白相去甚远。
针对上述问题，禾元生物凭借自主专利技术——水稻胚乳细胞生物反应器高效重组蛋白表达平台（OryzHiExp）开发出了无色无味，无动物源性，无潜在病毒感染风险的植物源重组纤连蛋白OsrFN。OsrFN拥有全长的氨基酸序列，与人体内天然存在的纤连蛋白结构一致，功效吻合，应用于人体具有更好的生物相容性。
经中国检验检疫科学研究院化妆品技术中心功效检测，结果显示OsrFN可增强皮肤屏障蛋白表达，修复受损肌肤屏障、抗衰和抵御光损伤等功效（详细功效数据和产品资料欢迎咨询，电话：027-59403932，技术支持在线QQ：2490959153）。
参考文献
[1] Hocking DC, Brennan JR, Raeman CH. A small chimeric fibronectin fragment accelerates dermal wound repair in diabetic mice. Adv Wound Care (New Rochelle). 2016;5:495–506.
[2] Roy DC, Mooney NA, Raeman CH, Dalecki D, Hocking DC. Fibronectin matrix mimetics promote full-thickness wound repair in diabetic mice. Tissue Eng Part A. 2013;19:2517–26.
[3] Zhang C, Hekmatfar S, Ramanathan A, Karuri NW. PEGylated human plasma fibronectin is proteolytically stable, supports cell adhesion, cell migration, focal adhesion assembly, and fibronectin fibrillogenesis. Biotechnol Prog. 2013;29:493–504.
[4] Zhu J, Clark RAF. Fibronectin at select sites binds multiple growth factors and enhances their activity: expansion of the collaborative ECM-GF paradigm. J Invest Dermatol. 2014;134:895–901.
[5] Jones PH, Watt FM. Separation of human epidermal stem cells from transit amplifying cells on the basis of differences in integrin function and expression. Cell. 1993;73:713–24.
[6] Cai X, Liu C, Zhang TN, Zhu YW, Dong X, Xue P. Down-regulation of FN1 inhibits colorectal carcinogenesis by suppressing proliferation, migration, and invasion. J Cell Biochem. 2018;119:4717–28.
[7] Sapudom J, Rubner S, Martin S, Thoenes S, Anderegg U, Pompe T. The interplay of fibronectin functionalization and TGF-beta1 presence on fibroblast proliferation, differentiation and migration in 3D matrices. Biomater Sci. 2015;3:1291–301.
[8] Digiacomo G, Tusa I, Bacci M, Cipolleschi MG, Dello Sbarba P, Rovida E. Fibronectin induces macrophage migration through a SFK-FAK/CSF-1R pathway. Cell Adhes Migr. 2017;11:327–37
[9] Li Y, Zhang J, Yue J, Gou X, Wu X. Epidermal stem cells in skin wound healing. Adv Wound Care (New Rochelle). 2017;6:297–307.
[10] Peng Wang, Zhicheng Hu, Xiaoling Cao, et al. Fibronectin precoating wound bed enhances the therapeutic effects of autologous epidermal basal cell suspension for full-thickness wounds by improving epidermal stem cells’ utilization. Stem Cell Research & Therapy (2019) 10:154
[11]纤维连接蛋白在糖尿病足溃疡中的研究进展，2017
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